При повторном введении лекарственных веществ действие их может как возрастать, так и уменьшаться.
Увеличение эффекта может быть связано с накоплением в организме или в отдельных органах лекарственных веществ – кумуляция . Бывает материальная и функциональная.
Материальная кумуляция – лекарственное вещество медленно выводится из организма и при повторных введениях накапливается в нём, достигая токсических количеств. Чтобы избежать, повторное введение следует вводить после значительной части выведения или разрушения предыдущей дозы. Функциональная кумуляция – когда первоначально введённое вещество удалено из организма, а функция органа или системы, изменённая им, ещё не восстановилась. Если в это время ввести повторную дозу лекарства, то его действие проявляется значительно выраженнее и продолжительнее.
Привыкание – снижение эффекта при повторном применении лекарства. Может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его выведения из организма, снижением чувствительности рецепторов.
Зависимость (пристрастие ) – непреодолимое стремление к повторному приёму. У людей бывает психическая и физическая. Психическая – эмоциональный дискомфорт без применения лекарства
Физическая – при отмене препарата наступает тяжёлое состояние, связанное с расстройством функций органов и систем.
Идиосинкразия – генетически обусловленная повышенная чувствительность к какому-либо лекарственному средству. Бывает после применения домашним животным препаратов йода,
25 вопрос билета: привыкание к лекарственным веществам при их повторном введении:
Привыкание (толерантность, лат. tolerantis - терпение) - это снижение чувствительности к препарату после его повторного введения, что требует увеличения дозы для того, чтобы вызвать эффект той же интенсивности, что имел место после введения меньшей дозы. Привыкание - это частичная или полная потеря терапевтического (лечебного) эффекта при длительном применении лекарственного средства без явлений лекарственной зависимости, то есть развития пристрастия. Например, при введении слабительных средств растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (корень ревеня, кора крушины, листья сены), через несколько недель слабительный эффект уменьшается. Привыкание - это общебиологическое свойство, которое может наблюдаться и у микроорганизмов после применения малых доз химиотерапевтических препаратов. Устранить привыкание можно как увеличением (в доступных пределах) дозы, так и заменой препарата или прекращением на некоторое время его применения.
Быстрое снижение эффективности лекарственного средства после повторного введения, которое развивается в течение времени от нескольких минут до одних суток, называется тахифилаксией (с греч. tachys - быстрый и phylaxis - защита). Примером тахифилаксии может быть снижение гипертензивного действия эфедрина. После первого введения препарата повышается артериальное давление; после повторных 2-3 инъекций с интервалом 20-30 мин сосудосуживающий эффект значительно снижается. Чаше привыкание к лекарственному средству развивается медленно, в течение нескольких недель постоянного приема. Свойством вызывать привыкание обладают снотворные средства (особенно производные барбитуровой кислоты), транквилизаторы, наркотические анальгетики, слабительные средства и др. К препаратам, близким по химическому строению, также возможно привыкание (промедол, морфин). Механизмы толерантности разные. Широко известен факт арсенофагии - способности "тренированных" животных принимать внутрь большие количества арсена оксид без губительных последствий. Привыкание в этом случае обусловлено развитием воспалительных процессов в слизистой оболочке пищеварительного канала и уменьшением вследствие этого всасывания яда. Если ввести такому животному арсена оксид парентерально, смертельной оказывается даже минимальная доза.
Наиболее частой причиной привыкания есть индукция лекарственным препаратом микросомальных ферментов печени и ускорение его собственного метаболизма. Этот механизм преобладает в развитии привыкания к барбитуратам. Толерантность к фосфорорганическим соединениям обусловлена снижением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину. Причиной привыкания может быть также феномен аутоугнетения, аналогичный известному в биохимии явлению торможения фермента субстратом. Сущность феномена состоит в том, что в случае излишка в организме препарата с рецептором связывается не одна, а несколько молекул. Рецептор "перегружается" и фармакологический эффект оказывается значительно меньше. Толерантность не следует отождествлять с лекарственной зависимостью.
Зависимость от лекарственных и других веществ (пристрастие) . В соответствии с выводами Комитета экспертов ВОЗ лекарственная зависимость - это психическое состояние, иногда даже физическое, которое является результатом взаимодействия между живым организмом и лекарственным веществом с определенными поведенческими и другими реакциями, когда желание принимать препарат постоянное или возникает периодически, чтобы избежать дискомфорта, который возникает без его принятия.
Пристрастие - это сильное, иногда непреодолимое требование систематического приема некоторых лекарственных средств и других препаратов, которые вызывают эйфорию (греч. еu- приятно и phero - переносить), для повышения настроения, улучшения самочувствия, а также устранения неприятных ощущений, возникающих после отмены этих средств.
Средства, вызывающие зависимость, можно разделить на такие группы: алкоголь-барбитуратовую (спирт этиловый, фенобарбитал); канабина (марихуана, гашиш); кокаина; эфирных растворителей (толуол, ацетон, тетрахлорметан); средств, вызывающих галлюцинации (ЛСД, мескалин, псилоцибин); средств, полученных из опия (морфин, кодеин, героин) и их синтетических заменителей (промедол, фентанил).
Возможна зависимость от нескольких веществ одновременно.
Различают психическую и физическую зависимость от лекарственных веществ. В соответствии с определением ВОЗ психическая зависимость - это "состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического возвышения - состояние эйфории, которое требует периодического или постоянного введения лекарственного средства, для получения чувства удовлетворения, чтобы избежать дискомфорта"; физическая зависимость - адаптативное состояние, которому свойственны интенсивные физические расстройства после прекращения приема определенного лекарственного средства. Эти расстройства, т. е. синдром абстиненции (лат. abstinentia - воздержание; син. синдром отнятия, лишения) - комплекс специфических признаков психических и физических нарушений, характерных для определенного наркотического анальгетика.
Механизм этого явления связан с тем, что вследствие систематического введения вещество включается в биохимические процессы, происходящие в организме.
В результате метаболизм и функционирование тканей изменяются. К такому состоянию организм постепенно адаптируется, создается новый, отличающийся от обычного, метаболический гомеостаз. В случае прекращения поступления препарата равновесие биохимических процессов нарушается. Возникает тяжелое состояние (абстиненция) - разнообразные, часто тяжелые соматические нарушения (возможна смерть), - которое ликвидируется только с возобновлением введения вещества.
Наиболее чувствительны к изменившимся условиям клетки головного мозга, именно поэтому лекарственную зависимость вызывают препараты, влияющие на центральную нервную систему. Систематическое применение наркотических анальгетиков с развитием зависимости называется наркоманией. Изменение функций головного мозга приводит к последовательному развитию состояний эйфорического сна и абстиненции. С усилением зависимости сокращается эйфорическая фаза, почти исчезает фаза сна, фаза абстиненции изменяется и углубляется. Наиболее тяжелая картина лекарственной зависимости развивается тогда, когда сочетаются физическая, психическая зависимость и толерантность.
26 вопрос билета: лекарственная зависимость:
Лекарственная зависимость - синдром, развивающийся при повторном длительном применении лекарственных средств и проявляющийся резким ухудшением здоровья либо самочувствия при отмене препарата. Наиболее известна зависимость от психотропных лекарственных средств, часто связанная с абстиненцией, например при отмене опиатов или психостимуляторов. Однако известна зависимость от многих других лекарств, например глюкокортикостероидов. У лиц с невротическими, соматоформными и тревожно-депрессивными расстройствами, со стойкой бессонницей может после назначения им седативных и снотворных препаратов формироваться зависимость (примерно в 10% случаев) - попытка прекратить приём приводит к обострению симптоматики . Широко распространена лекарственная зависимость при приёме бензодиазепинов, обусловленная в первую очередь необоснованной длительностью их приёма: при краткосрочном их применении риск зависимости снижается .
Синдром отмены психофармакологических средств может рассматриваться как вариант абстинентного синдрома при наркоманиях, однако он имеет ряд существенных отличий. Ближе всего к абстинентному синдрому находится синдром отмены транквилизаторов: при этом наблюдаются проявления физической и психической зависимости, хотя психическая зависимость в виде влечения к препарату возникает редко - чаще присутствует так называемая психологическая привязанность. При отмене антидепрессантов присутствует лишь физическая зависимость: имеет место характерный вегетативный симптомокомплекс, а при отмене нейролептиков тоже наблюдается физическая зависимость (вегетативный симптомокомплекс и экстрапирамидные расстройства) без психической зависимости. Длительное применение нейролептиков и антидепрессантов обычно также не вызывает изменения толерантности к препаратам .
Лекарственная зависимость преодолевается резкой (в случае психической зависимости) или постепенной отменой препарата либо заменой лекарства на менее аддиктивное.(Адди́кция (англ. addiction - зависимость, пагубная привычка, привыкание), в широком смысле, - ощущаемая человеком навязчивая потребность в определённой деятельности. Термин часто употребляется для таких явлений, как лекарственная зависимость, наркомания, но теперь больше применяется и к нехимическим, а психологическим зависимостям , например, поведенческим, примерами которых могут служить: интернет-зависимость, игромания, шопоголизм, психогенное переедание, фанатизм и т. п.
В медицинском смысле, аддиктивность - навязчивая потребность в повторении определённых действий, сопровождающаяся, в случае нарушения привычного для пациента графика, явно выраженными физиологическими и психологическими отклонениями , нетривиальным поведением и прочими нарушениями психики.
27 вопрос билета: явление синергизма и антогонозма лекарственных веществ:
синергизм – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т. е. 1+1=3 . Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (от греч. synergia - сотрудничество, содействие), одновременное действие в одном направлении двух или неск. веществ, обеспечивающее более высокий общий эффект, чем действие каждого из них в отдельности. Лекарств. вещества могут действовать на одни и те же элементы (прямой С. л. с.) или на разные (косвенный С. л. с.). Примером прямого С. л. с. может служить наркотич. действие хлоралгидрита и алкоголя, косвенного - расширение зрачка атропином и адреналином. В результате совместного действия синергистов фармакологич. эффект бывает неодинаковой силы, что зависит от свойств веществ, их доз и особенностей патол. состояния организма. Наиболее полно выражен С. л. с. при комбинации веществ в малых дозах, а также при комбинации веществ, действующих на разные системы.
При комбинации нек-рых лекарств. веществ можно получить усиление действия одного ил них (напр., усиление аминазином наркотич. влияния хлоралгидрата). Такое явление наз. потенцированием. Когда оба вещества влияют на одни и те же системы организма и в одном направлении (напр., потенцирование барбитуратового наркоза аминазином), потенцирование нал. истинным. В отличие от этого, при ложном потенцировании вспомогат. вещество не оказывает активного фармакологич. действия, а только ослабляет распад или замедляет выделение осн. вещества (напр., удлинение барбитуратового наркоза хлорацизином). Поэтому ложное потенцирование является одной из форм пролонгирования (длительного действия)
Эффект суммирования действия препаратов используется в практической медицине для снижения возможного проявления нежелательных побочных эффектов, так как чем ниже доза, тем меньше вероятность развития нежелательных явлений.
Антагонизм (от греч. anti- против, agon- борьба) лекарств в комбинациях проявляется в ослаблении или полном исчезновении их фармакотерапевтического действия. В медицине антагонизм как вид фармакологической несовместимости условно можно подразделить на физико-химический и физиологический. К физико-химическому относят так называемые конкурентный, физический и химический антагонизмы (фармацевтическая несовместимость); к физиологическому- прямой и косвенный (фармакологическая несовместимость).
Физический антагонизм в фармакологии возможен между адсорбентами (активированный уголь, белки, бентонит) и действующими лекарственными веществами, эффект которых исключается благодаря их адсорбции на адсорбентах.
Физические и химические антагонисты на практике чаще используют в качестве противоядий, или антидотов (от греч. antidotos- противоядие). Так, при отравлении бария хлоридом в качестве антидота можно использовать натрия сульфат; тяжелые металлы прочно связываются и обезвреживаются унитиолом и т. д.
При одновременном применении нескольких лекарственных веществ возможно полное выключение или ослабление действия одних веществ другими.
Такое явление называют фармакологическим антагонизмом. В основе его принято считать наличие конкурентных отношений или изменений фона для действия веществ.
Как и синергизм, антагонизм может быть прямым и косвенным. В первом случае лекарственные вещества имеют один и тот же объект действия, а во втором - объекты разные.
Например, зрачок, суженный ареколином, можно расширить атропином или адреналином.
Атропин и ареколин влияют через один и тот же объект (холинергические нервы), и, следовательно, их антагонизм является прямым.
Противоположный эффект от ареколина и адреналина получается вследствие воздействия на разные объекты (адренергический и холинергический нервы), но имеющие прямое отношение к одной и той же функции (величина зрачка), поэтому их антагонизм косвенный.Антагонисты могут действовать в одинаковой степени (антагонизм двухсторонний) или в разной, когда влияние одного из них превалирует над другим (антагонизм односторонний).
Поскольку предельная стадия фармакологического действия - паралич, постольку парализующие вещества - односторонние антагонисты при любых комбинациях.Возбуждающие и угнетающие вещества могут действовать антагонистически то двухсторонне, то односторонне, в зависимости от свойств антагонистов.
28 вопрос билета: источники получения лекарственных веществ:
К ним относятся минеральные вещества, растительное сырье, сырье животного происхождения, продукты жизнедеятельности микроорганизмов, синтетические соединения
Минеральные источники - это очищенные различные химические соединения: железа, меди, иода, марганца, висмута, кобальта, натрия и т.д.
Животного происхождения - это препараты получаемые из органов и тканей животных: адреналин, инсулин, гормонопрепараты надпочечников, гипофиза, ферментные препараты, яды змей, пауков, пчел (антибиотики животного происхождения).
Растительные лекарственные вещества Источниками лекарственных веществ могут быть плоды, цветы, листья, кора, корни, корневища различных растений. По химической структуре это различные соединения:
Алкалоиды (alcalos - щелочь). Это азотистые щелочеподобные вещества, которые могут содержать кислород и быть безкислододными - кофеин, никотин, атропин, стрихнин и др.
Гликозиды - сложные эфироподобные вещества в состав которых входит несахаристое в-во агликон и сахар гликон. Такие препараты получают из различных видов наперстянки, ландыша, черногорки, строфанта и др.
Смолы - соединения нерастворимые в воде (растворимы в органических растворителях). Со щелочами образуют мыльноподобные соединения - сабур.
Камеди - это слизи и слизеподобные вещества содержащие углеводы. При гидролизе дают сахара. В воде слизи действуют обволакивающе.
Жирные масла - касторовое, подсолнечное, льняное и др.
Эфирные масла - летучие ароматические соединения: укропные, тминные, горчичные, гвоздичные, мятные и т.д. (отхаркивающие, рвотные).
Танины - безазотистые соединения, обладающие местным действием (кора дуба, черника, шалфей).
29 вопрос билета: источники дозирования лекарства:
Возраст. Чувствительность организма к лекарствам меняется с возрастом. Дети и пожилые люди от 60 более чувствительны к действию лекарств по сравнению с лицами среднего возраста.
Масса тела. Детям назначают меньшую дозу, чем взрослым лекарственного препарата, в связи с тем, что у них меньше масса тела. И чем больше масса тела у человека, тем большую дозировку им назначают.
Индивидуальная чувствительность. На разных людей одни и те же л/п могут действовать по разному, даже если это одна и та же дозировка. Действие л/п может изменяться в зависимости о патологического состояния организма. Некоторые фармакологические средства, проявляют свое действие только в условиях патологии (например ацетилсалициловая кислота, понижает температуру тела только в случае ее повышения, сердечные гликозиды отчетливо стимулируют деятельность сердца только при сердечной недостаточности)
30 вопрос билета: осложнения лекарственной терапии:
Осложнениями лекарственной терапии называют вызванные лекарственными веществами изменения свойств и функций органов и систем организма, сопровождающиеся неприятными субъективными ощущениями или объективно угрожающие здоровью или жизни больного. Они обусловливаются побочным, токсическим или неспецифическим действием ЛВ.
Побочным считается действие ЛВ, которое имеет тот же механизм возникновения, что и главное, но не желательно с терапевтической точки зрения. Не существует ЛВ, которые не обладали бы побочным действием. Так, назначение адреномиметика адреналина гидрохлорида как бронхорасширяющего средства вызывает тахикардию, повышение АД. Частым побочным действием химиотерапевтических средств является подавление жизнедеятельности не только возбудителя инфекционного заболевания, но и микроорганизмов-комменсалов. Когда жизнедеятельность чувствительных к ЛВ микроорганизмов оказывается подавленной, нечувствительные к нему виды (кокки, бактерии, грибки) усиленно размножаются (лекарственный дисбактериоз, кандидоз).
Фитонциды - антибиотики растительного происхождения (лук, чеснок, черемша, черемуха, крапива и др.)
Продуцентами многих лекарственных веществ являются микроорганизмы: антибиотики, ферментные препараты и др. Препараты грибкового происхождения также имеют широкое распространение - антибиотики.
Синтетические лекарственные вещества - это препараты которые получают в лабораторных условиях путем химических реакций: ФОС, ХОС, карбаматы, антибиотики, сульфаниламиды, гормональные, ферментные и т.д.
Побочные эффекты становятся осложнениями, если вызывают жалобы больного или создают угрозу здоровью или жизни. Напр., при лечении бронхиальной астмы атропином вызываемая им сухость во рту может достигать такой степени, что затрудняет глотание или (и) речь. Такой степени побочный эффект оценивается как осложнение лекарственной терапии и требует принятия мер, направленных на устранение этого осложнения, в частности отмены ЛВ. Эти осложнения дозозависимы, легко предсказуемы, а их проявления, чаще всего, имеют небольшую тяжесть. С целью их профилактики необходимо, во-первых, использовать ЛВ с максимальной избирательностью действия. Например, купирование бронхоспазма смешанным адреномиметиком адреналином сопровождается повышением АД и тахикардией, но неизбирательный бета-адреномиметик изадрин вызвает только тахикардию, а избирательный бета 2 -адреномиметик фенотерол (беротек), не вызывает ни повышения АД, ни значительной тахикардии.
Осложнения токсической природы, чаще всего, имеют иной механизм возникновения, чем главное действие. Например, возникающее при лечении бутадионом угнетение кроветворения не обусловлено блокадой ЦОГ. Токсические осложнения часто являются результатом передозировки ЛВ, в том числе обусловленной материальной или функциональной кумуляцией при длительном применении даже терапевтических доз (хроноконцентрационный эффект.). При этом обычно наблюдается преимущественное токсическое поражение одного или группы органов (системы), в связи с чем различают нейротоксическое, кардиотоксическое и т.д. действие ЛВ.
Среди побочных реакций при применении лекарственных средств наиболее часто встречаются эффекты, обусловленные их фармакологическими свойствами при применении препарата в терапевтической дозе. Например, покраснение кожи при применении никотиновой кислоты обычная и нормальная реакция, хотя и является побочной, или трициклические антидепрессанты и хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и двоение в глазах.
Для некоторых лекарств вообще невозможно избежать токсических осложнений. К примеру, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг. Поэтому они помимо своего прямого эффекта закономерно ведут к лейкопении.
При увеличении дозы лекарственных средств риск появления побочных реакций повышается, например, развивается лейкопения от приема цитостатиков, повышается седативный эффект антигистаминных препаратов.
Болезни сердечно-сосудистой системы являются определяющей причиной смерти людей, а гипертоническая болезнь в этом играет первостепенную роль. Поэтому миллионы людей находятся на лечении по поводу гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Для терапии в первую очередь используются бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. В ходе терапии наблюдается несколько вариантов клинических форм побочных реакций, связанных с фармакологической активностью препарата. Бета-блокаторы, резерпин, метилдопа, клонидин вызывают депрессию. Поэтому пропранолол (анаприлин), особенно часто при приеме которого наблюдается депрессия, не должен использоваться людьми, страдающими от депрессии или страдавших от нее в прошлом. Атенолол и надолол реже приводят к таким побочным эффектам. Быстрая утомляемость часто вызывается бета-блокаторами, резерпином, метилдопой, и клонидином. Бета-блокаторы, метилдопа и ряд других лекарственных средств при лечении патологии сердечно-сосудистой системы вызывают импотенцию и другие виды сексуальной дисфункции. Нередко при приеме антигипертензивных препаратов, особенно гуанитидина, празозина и метилдопы наблюдается головокружение и как следствие - ортостатическая гипотензия при резком подъеме из сидячего или лежачего положения. Это может привести к падениям и переломам. Среди бета-блокаторов лабеталол чаще всего вызывает головокружение, снижение артериального давления, что делает его препаратом второй линии в терапии неосложненной гипертонической болезни. Бета-блокаторы могут вызывать бронхоспазм и провоцировать приступы астмы, поэтому их не следует использовать больным бронхиальной астмой, хроническим бронхитом или эмфиземой.
При длительном применении ЛС его действие может ослабляться или усиливаться. Снижение фармакологической эффективности ЛС при повторных приемах обозначают как привыкание (толерантность (от лат.tolerantia - терпение)), а быстрое привыкание (до 1 суток) - тахифилаксия (эфедрин). Она может быть связана с истощением запасов медиаторов, уменьшением количества рецепторов или снижением их чувствительности. Чтобы получить прежний эффект, необходимо увеличить дозу. Привыкание характерно для многих ЛС - нейролептиков, слабительных, гипотензивных и др. Необходимо делать перерывы в лечении или менять ЛС.
Разновидностью привыкания является лекарственная зависимость (пристрастие). Лекарственная зависимость - состояние психическое, а иногда даже физическое, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать лекарственное средство, для того, чтобы избежать дискомфорта, возникающего без его приема. При каждом приеме требуется повышение дозы лекарственного средства для того, чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее при приеме меньшей дозы. Чаще всего она развивается к веществам, действующим на ЦНС и вызывающим состояние эйфории: безотчетное благополучие, повышение настроения, приятные ощущения (наркотические анальгетики, транквилизаторы, снотворные и некоторые другие) и характеризуется непреодолимым стремлением к повторному приему ЛС. При прекращении приема таких веществ возникает абстинентный синдром (от лат. abstinentia - воздержание) или явление лишения - тошнота, рвота, боли, судороги, тремор и др. Болезненное пристрастие (наркомания, алкоголизм, курение) - социальная и медицинская проблема.
Усиление действия при повторном введении ЛС - кумуляция (от лат. сumulacio - увеличение, скопление). Она связана с накоплением лекарственного вещества в организме и усилением ответной реакции. Связано это с тем, что некоторые вещества (например, сердечные гликозиды) медленно инактивируются в печени и медленно выводятся (материальная кумуляция). Учитывая это, проводят курсовое лечение, постепенно снижая дозу. При хроническом алкоголизме наблюдается функциональная кумуляция, когда накапливается эффект, а не вещество.
Синдром отмены - тяжелый, иногда с плохим прогнозом, симптомокомплекс, развивающийся при внезапном прекращении приема ЛС или резком снижении его дозы после длительной предшествующей терапии. Ткани организма привыкают к высокому уровню ЛС и на его отмену реагируют вспышкой нежелательных реакций (-адреноблокаторы, глюкокортикоиды и др.).
При одновременном назначении нескольких ЛС возможно усиление или ослабление действия.
Усиление фармакологического эффекта называется синергизмом (от греч. synergos - действующие вместе), когда лекарственные средства действуют в одном направлении.
Различают аддитивный (от лат. additio - прибавление) - суммирующий синергизм (Р1+Р2=Р1Р2) и потенцирующий (Р1+Р2<Р1Р2). Аддитивным синергизмом обладают вещества с одинаковым механизмом действия, а потенцированным - с различными механизмами, что дает наиболее сильный суммарный эффект. Этот синергизм в основном и используется при создании комбинированных ЛС («Беродуал», «Адельфан», «Капозид» и др.) для получения большего терапевтического эффекта, для уменьшения побочного отрицательного действия отдельных ЛС.
Ослабление действия веществ при совместном применении называется антагонизмом. (от греч. аntagonisma - борьба, соперничество). Различают несколько разновидностей антагонизма, обусловленных различиями в механизме действия веществ-антагонистов. Например, функциональный антагонизм зависит от изменений функции органов в противоположных направлениях (торможение или возбуждение). Такой антагонизм может быть прямым или косвенным. Конкурентный антагонизм возникает между соединениями сходной химической структуры за «захват» одних и тех же рецепторов. Химический антагонизм обусловлен химической реакцией нейтрализации между веществами. Такие вещества называют антидотами (противоядиями). Явление антагонизма используется для оказания помощи при отравлениях.
Антагонизм ЛС является наиболее частой причиной лекарственной несовместимости.
В зависимости от характера изменений, возникающих при комбинации лекарственных веществ, различают физическую, химическую и фармакологическую несовместимость.
Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, адсорбцией или коагуляцией действующих начал и т.д. В результате утрачивается фармакотерапевтическая ценность всей комбинации, нарушается точность дозировки, затрудняется прием лекарства, изменяются свойства и внешний вид лекарственной формы.
Химическая несовместимость возникает вследствие химической реакции (окисление, восстановление, и т.д.) между веществами. При этом также утрачивается терапевтическое значение лекарственных композиций либо изменяется ее эффект, причем вновь образованные соединения могут оказаться токсичными.
Фармакологическая несовместимость возникает при применении двух или нескольких веществ, изменяющих деятельность тканей и органов в противоположных направлениях. В случае фармакологической несовместимости комбинированное применение веществ проявляется отрицательными эффектами. Например, введение адреналина на фоне ряда средств для ингаляционного наркоза (фторотан) вызывает аритмии сердца. Нейролептики (аминазин и др.) резко усиливают действие снотворных средств и спирта этилового, что может привести к развитию токсических эффектов. Назначение ингибиторов МАО с адреномиметиками может быть причиной гипертонического криза.
При повторном применении действие ЛС может усиливаться или уменьшаться. Усиление эффекта препарата, как правило, связано с его кумуляцией (накоплением).
Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, медленно элиминирующихся из организма, например для сердечных гликозидов.
Накопление ЛС при длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для их предотвращения необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приёмами ЛС или делать перерывы в лечении.
Эффективность некоторых ЛС (гипотензивных, анальгетиков, слабительных и др.) со временем снижается и развивается толерантность (привыкание). Толерантность к лекарственным препаратам бывает:
Относительной (развивается при изменении ФК ЛС, т.е. в результате уменьшения всасывания, увеличения скорости биотрансформации и выведения, вследствие чего снижается концентрация препарата в плазме крови);
Абсолютной (не связана с уменьшением концентрации ЛС в плазме крови, а возникает в результате изменения его действия на уровне клетки, например, в связи со снижением чувствительности рецепторов).
Так, длительное назначение β 2 -адреномиметиков больным с БА может сопровождаться ослаблением их бронходилатирующего действия, вызванным уменьшением количества и снижением чувствительности β 2 -адренорецепторов в бронхах.
Длительное применение нитратов в высоких дозах также приводит к ослаблению их антиангинального действия.
Уменьшение эффективности противомикробных средств связано с развитием устойчивости микроорганизмов.
При относительной толерантности дозу препарата необходимо увеличить. При абсолютной толерантности повышение дозы не приводит к усилению эффекта, поэтому требуется замена одного препарата другим с иным механизмом действия. Быстрая толерантность (тахифилаксия) может развиться уже ко второму введению препарата (например, при применении эфедрина).
Для предупреждения нежелательного действия ЛС необходимо учитывать особенности организма больного, по возможности назначать препарат в низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах, внимательно наблюдать за его действием и переносимостью.
Эффективность и переносимость ЛС, их дозирование и продолжительность применения зависят от особенностей патологического процесса и его динамики, которые оценивают при помощи объективных критериев. Внедрение новых инструментальных, лабораторных и морфологических методов, а также использование вычислительной техники значительно расширило возможности количественной оценки действия лекарственных препаратов медицинским работником.
Назначая ЛС, следует хорошо представлять, какое действие он оказывает при конкретном заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), изменения каких субъективных и объективных симптомов, лабораторных показателей, функциональных параметров и в какие сроки следует ожидать, когда и какие дополнительные исследования необходимо проводить.
Побочные действия препаратов можно разделить на две основные группы побочных реакций:
Реакции типа А наблюдают у всех больных при увеличении дозы препарата. Они обусловлены избыточностью обычного, т.е. известного фармакологического действия ЛС. Частоту возникновения и тяжесть таких реакций можно уменьшить правильным использованием ЛС: тщательным отбором больных и исключением тех, у кого высок риск развития побочного действия; назначением в начале лечения малых доз; постепенным увеличением разовой и суточной дозы, а для ряда препаратов - их постепенной отменой; использованием комбинаций с другими препаратами, нейтрализующими побочные реакции избранного ЛС;
Реакции типа Б регистрируют у небольшого числа больных. Их относят к проявлениям обычных фармакологических свойств препарата, вызванным необычными (часто очень опасными) реакциями на ЛС организма отдельных больных. Последние можно предсказать только с помощью дорогостоящих и потому практически недоступных для многих больных специальных тестов (методов). К этому типу относят побочные действия на препарат, обусловленные генетическими особенностями больного и его иммунологических реакций на конкретный препарат или родственные ему вещества. Чувствительность отдельных групп больных к препаратам различна. Среди них выделяют лиц с непереносимостью ЛС (например, с идиосинкразией, т.е. качественно необычной реакцией на лекарственный препарат, обусловленной генетическими аномалиями), пациентов с обычной реакцией и лиц с повышенной устойчивостью к нежелательным реакциям.
В этой связи при условии знания показаний и противопоказаний, побочных действий препарата, точного диагноза основного и сопутствующих заболеваний можно предупредить возникновение побочных действий типа А и, особенно, типа Б, и выделить группы больных с высоким риском их развития:
Дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорождённые), пожилые пациенты (следует учитывать, что паспортный возраст может не соответствовать биологическому) и беременные;
Больные с поражением органов, осуществляющих биотрансформацию и экскрецию ЛС;
Больные с отягощённым анамнезом;
Больные, длительно получающие ЛС;
Больные, получающие одновременно более четырёх препаратов.
Определённые:
Развиваются на фоне приёма препарата, по времени возникновения совпадают с развитием его действия и по характеру соответствуют представлениям о побочном действии ЛС;
Исчезают после отмены препарата;
Вновь возникают при его повторном назначении.
Возможные:
Развиваются на фоне приёма препарата, по времени возникновения соответствуют развитию его действия, а по характеру соответствуют представлениям о побочном действии ЛС;
Исчезают после отмены препарата.
Сомнительные:
Возникают во время приёма препарата и исчезают, несмотря на продолжение лечения им;
Возникают на фоне приёма препарата и исчезают после его отмены, но причинная связь нежелательного эффекта с приёмом препарата сомнительна. Синдром отрицательного последействия - развитие отрицательной фазы фармакодинамического эффекта после первоначального положительного действия одной дозы препарата. Он развивается, например, после приёма внутрь эффективной дозы нитроглицерина пролонгированного действия в таблетках, спустя 4 ч после фазы положительного действия. При этом во время последующих повторных физических нагрузок, когда в крови уже нет терапевтической концентрации препарата, в течение определённого времени возникают более выраженные эпизоды ишемии, чем предшествующие приёму препарата. Развитие этого синдрома возможно при нерегулярном приёме препаратов в течение суток.
Парадоксальный эффект - обострение тех симптомов заболевания, для устранения которых назначено ЛС. Например, у определённой части больных антиаритмические средства могут вызвать увеличение частоты возникновения нарушений ритма; некоторые антигипертензивные средства могут вызвать гипертензивную реакцию; антиангинальные средства иногда способны увеличить частоту или выраженность эпизодов ишемии миокарда.
Другие необычные реакции больного на лекарственные средства
Гиперреактивность - обычная реакция больного на применение необычно низкой дозы ЛС.
Гиперчувствительность - повышенная реакция больного на применение обычной дозы препарата.
Гипореактивность - обычный эффект препарата при приёме очень больших доз.
Иммунность - толерантность к препарату, возникающая в результате образования антител к нему.
Методы оценки эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов
Достаточно информативные критерии эффективности и безопасности использования препаратов с указанием их временных и качественных характеристик - одна из важных задач КФ. К сожалению, далеко не для всех ЛС такие критерии разработаны, что связано с целым рядом объективных причин.
Можно выделить несколько групп критериев, используемых в настоящее время на практике.
Лабораторные: определение концентрации препарата в крови; клиническое исследование крови, мочи и др.; копрограмма; определение биохимических, бактериологических и иммунологических показателей и т.д.
Параклинические (инструментальные): ЭКГ, ЭхоКГ, ЭЭГ, рентгенография, фиброгастроскопия, спирометрия и др.
Клинические: учёт динамики состояния больного и нежелательных реакций на препарат.
Оценку вышеназванных критериев при длительном применении препаратов следует осуществлять до, в начале и во время лечения. При изменении режима дозирования и использовании препаратов с малой широтой терапевтического действия проведение такого контроля крайне необходимо.
Выбор препарата для проведения рациональной ФТ должен быть основан только на знании клинико-фармакологической характеристики (ФД, ФК, взаимодействия и нежелательных эффектов).
Повторное назначение одного и того же препарата может приводить к усилению действия, снижению действия, появлению лекарственной зависимости. Усиление эффектов может выражаться в 2-х формах: в виде кумуляции и в виде сенсибилизации.
Кумуляцией называют накопление в организме фармакологически активного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция). Накапливаться при повторных введениях может вещество, которое медленно выводится или медленно обезвреживается в организме. Лекарственное вещество, вводимое повторно, суммируется с оставшимся в организме и поэтому эффект может быть более выраженным, вплоть до интоксикации. Примером материальной кумуляции может быть кумуляция барбитуратов, сердечных гликозидов и др. веществ. Для таких препаратов важно знать скорость выведения и метаболизма. Примером функциональной кумуляции может быть накопление эффектов действия алкоголя, цитостатиков, препаратов, содержащих свинец и др.
Сенсибилизацией называют явление, при котором повторное введение одного и того же препарата вызывает больший эффект, чем предыдущее. Характерным примером может быть действие серотонина, который при повторном введении вызывает эффект в 1,5 раза больше, чем при первом воздействии на гладкие мышцы желудка. Наиболее часто лекарственная сенсибилизация бывает аллергической природы.
Снижение действия лекарственных веществ может быть в виде привыкания.
Привыкание (толерантность) – феномен уменьшения эффекта при повторном введении препарата в той же дозе. Это состояние, когда для достижения определённого эффекта необходимо повышать дозу препарата. В основе привыкания находятся несколько механизмов: 1. Понижение чувствительности рецепторов; 2. Усиление метаболизма препарата в связи с усиленной индукцией ферментов метаболизма; 3. Увеличение депонирования препарата; 4. Ускорение и усиление выведения лекарственного вещества из организма; 5. Вовлечение препарата в обычный обмен веществ организма, когда он становится как бы его составной частью. Привыкание может быть ко многим препаратам, но чаще к тем, которые близки по строению к структурным компонентам организма.
Быстро развивающееся привыкание обозначается словом тахифилаксия (tachys – быстрый, phylaxis- охрана). Наиболее ярким примером такого явления может быть действие адреномиметика непрямого действия – эфедрина. Он вызывает быстрое истощение запасов медиатора в пресинаптической области синапса, поэтому при его повторном введении эффект отсутствует. Известно, что при частом повторном воздействии ацетилхолина на рецепторы поперечно-полосатой мышцы, она теряет чувствительность к этому соединению. Такое явление называется десенситизация.
Повторное введение некоторых лекарственных средств может вызывать также лекарственную зависимость – пристрастие , проявляющуюся в виде непреодолимого стремления к регулярному приёму данного вещества с целью получения того или иного приятного ощущения и для устранения отрицательных реакций, возникающих у человека при прекращении действия препарата. Психическая зависимость характеризуется патологической тягой к получению состояния эйфории (эу - хорошо, фора – чувствую), а физическая , представляющая вторую фазу пристрастия, характеризуется существенными изменениями внутренних органов, вегетативных реакций и двигательной сферы – абстиненция (синдром «лишения»). Пристрастие к таким веществам как алкоголь, амфетамины, снотворные, транквилизаторы, морфин, героин, кокаин, гашиш и др. сопровождается явлением резистентности (устойчивости) к ним, поэтому для получения эйфории требуются всё большие дозы этих веществ. Такое состояние называется наркоманией и будет более подробно рассмотрено на одной из лекций по частной фармакологии.
Явления, возникающие при повторном введении лекарств.
Большинство лекарственных средств используются курсами по несколько дней, недель, месяцев, а иногда на протяжении всей жизни.
Необходимо знать, что при повторном применении препаратов возможно усиление их фармакологического эффекта вследствие кумуляции.
Кумуляция (лат. cumulatio – увеличение, скопление) – накопление в организме молекул лекарств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).
Материальная кумуляция характерна для липофильных веществ, обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), непрямых антикоагулянтов.
Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение кумуляции обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущею назначения, для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству вещества, элиминируемому за сутки. Поддерживающая доза = Полная терапевтическая доза ´ КЭХ% /100%
КЭ – коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).
Относительная материальная кумуляция наступает при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей.
Примерами функциональной кумуляции служат хронический алкоголизм при злоупотреблении алкоголем, паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после элиминации яда из организма.
Привыкание представляет собой уменьшение фармакологических эффектов при повторном приеме лекарств. Для получения терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора сибазона, оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5-10 мг/день, на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день. Привыкание может возникать неодновременно к разным эффектам лекарственных средств. При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением миорелаксирующего эффекта, в то время как противотревожное действие не изменяется.
Тахифилаксия (греч. tachys – быстрый, phylaxis – бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Непрямой адреномиметик эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват, в итоге происходит опустошение гранул с ослаблением гипертензивного влияния.
Пристрастие характеризуется изменением поведения, когда нормальная жизнедеятельность не возможна без приема психотропных средств, вызывающих эйфорию (греч. eu – хорошо, phero – переношу). При пристрастии появляется непреодолимое стремление к повторному употреблению средств с наркотическим действием для получения эйфории, либо уменьшения психического или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков.
Эйфория проявляется чувством удовлетворения, эмоциональной разрядкой, галлюцинациями, повышением работоспособности и жизненных сил или легким успокоением, приятным расслаблением, исчезновением боли. Она сопровождается формированием психической зависимости – состояния, при котором лишение наркотического средства вызывает психические нарушения -депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. Эйфория и психическая зависимость обусловлены способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, а также в гипоталамусе, лимбической системе и коре больших полушарий. В формировании психической зависимости участвует также опиатная, ГАМК – и серотонинергическая система.
Физическая зависимость появляется как результат значительного нарушения обмена веществ головного мозга под влиянием наркотиков. Особенно выражено их воздействие на метаболизм нейромедиаторов и биоэнергетику. Многие наркотики стимулируют синтез ферментов, участвующих в инактивации медиаторов, повышают выделение медиаторов, приводят к образованию дополнительных рецепторов, включают функцию латентных синапсов и проводящих путей.
При отмене наркотиков, вызывающих физическую зависимость, возникает абстинентный синдром (лат. abstinentia – воздержание) – симптомокомплекс психических и вегетативных расстройств. Клиника абстинентного синдрома часто характеризуется феноменом отдачи – наблюдаются нарушения функций, противоположные тем, которые вызывает наркотик. Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.
Зависимость действия лекарственных средств от дозы. Структура лекарственных средств определяет качество эффекта. Количественная же сторона действия лекарственных средств больше определяется введенной дозой. Величина введенной дозы определяет скорость развития эффекта, его выраженность и длительность. Нередко от величины дозы могут зависеть и качественные характеристики эффекта (например, ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы, в дозах, в 10 раз больших, – также Н-холинорецепторы, натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах – противосудорожное и снотворное, в больших дозах – наркозное действие).
Количество вещества на один прием – это разовая доза, на сутки- суточная, на курс лечения – курсовая.
Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на1 кгмассы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на1 м).
Терапевтические дозы
Минимальная терапевтическая доза – минимальное количество препарата, вызывающее терапевтический эффект;
Средняя терапевтическая доза – диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
Максимальная терапевтическая доза – максимальное количество препарата, не вызывающее токсическое действие.
Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества оказывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.
О смертельных дозах чаще говорят в эксперименте. Для количественной характеристики смертельной дозы используется LD > 0. Это доза, введение которой вызывает гибель 50% подопытных животных.
Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.
Для оценки терапевтической ценности лекарственного средства в фармакологии и в терапии используется терапевтический индекс. Это отношение смертельной дозы и среднетерапевтической. Широта терапевтического действия – диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами.
