Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к числу наиболее актуальныхмультидисциплинарных проблем современной медицины и рассматривается какуникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии.
Начало изучению АФС было положено около ста лет назад в работах A.Wassermann, посвященных лабораторному методу диагностики сифилиса. Припроведении скрининговых исследований стало очевидным, что положительнуюреакцию Вассермана можно обнаружить у многих людей без клиническихпризнаков сифилитической инфекции. Этот феномен получил наименование«биологическая ложноположительная реакция Вассермана». Вскоре былоустановлено, что основным антигенным компонентом в реакции Вассерманаявляется отрицательно заряженный фосфолипид, названный кардиолипином.Внедрение радиоиммунологического, а затем и иммуноферментного метода(ИФМ) определения антител к кардиолипинам (аКЛ) способствовало болееглубокому пониманию их роли при заболеваниях человека. По современнымпредставлениям, антифосфолипидные антитела (аФЛ) - это гетерогеннаяпопуляция аутоантител, вступающих во взаимодействие с отрицательнозаряженными, реже нейтральными фосфолипидами и/илифосфолипидсвязывающими сывороточными белками. В зависимости от методаопределения, аФЛ условно подразделяются на три группы: выявляемые спомощью ИФМ с использованием кардиолипина, реже других фосфолипидов;антитела, обнаруживаемые с помощью функциональных тестов (волчаночныйантикоагулянт); антитела, которые не диагностируются с помощьюстандартных методов (антитела к белку С, S, тромбомодулину,гепарансульфату, эндотелию и др.).
Следствием пристального интереса к изучению роли аФЛ исовершенствования методов лабораторной диагностики явилось заключение,что аФЛ являются серологическим маркером своеобразногосимптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы,различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению, а также широкийспектр неврологических, кожных, сердечно-сосудистых нарушений. Начинаяс 1986 г. этот симптомокомплекс стал обозначаться как антифосфолипидныйсиндром (АФС), а в 1994 г. на международном симпозиуме по аФЛ былопредложено также использовать термин «синдром Hughes» - по именианглийского ревматолога, внесшего наибольший вклад в изучение этойпроблемы.
Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор неизвестна.Поскольку синтез аФЛ возможен и в норме, низкий уровень антител нередковстречается в крови здоровых людей. По различным данным, частотавыявления аКЛ в популяции варьирует от 0 до 14%, в среднем же онасоставляет 2–4%, при этом высокие титры обнаруживаются достаточно редко- примерно у 0,2% доноров. Несколько чаще аФЛ выявляются у лиц пожилоговозраста. При этом клиническое значение аФЛ у «здоровых» лиц (т. е. неимеющих явных симптомов заболевания) не вполне ясно. Часто приповторных анализах уровень повышенных в предшествующих определенияхантител нормализуется.
Нарастание частоты встречаемости аФЛ отмечено при некоторыхвоспалительных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях,злокачественных новообразованиях, на фоне приема лекарственныхпрепаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и проч.).Имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к повышенномусинтезу аФЛ и более частом их выявлении у родственников больных АФС.
Доказано, что аФЛ не только серологический маркер, но и важный«патогенетический» медиатор, вызывающий развитие основных клиническихпроявлений АФС. Антифосфолипидные антитела обладают способностьювоздействовать на большинство процессов, составляющих основу регуляциигемостаза, нарушение которых приводит к гиперкоагуляции. Клиническоезначение аФЛ зависит от того, связано ли их наличие в сыворотке крови сразвитием характерной симптоматики. Так, проявления АФС наблюдаютсятолько у 30% больных с положительным волчаночным антикоагулянтом и у30–50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень аКЛ. Заболеваниеразвивается преимущественно в молодом возрасте, при этом АФС может бытьдиагносцирован у детей и даже у новорожденных. Как и другиеаутоиммунные ревматические заболевания, данный симптомокомплекс чащевстречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1).
Самыми частыми и характерными проявлениями АФС являются венозныеи/или артериальные тромбозы и акушерская патология. При АФС могутпоражаться сосуды любого калибра и локализации - от капилляров докрупных венозных и артериальных стволов. Поэтому спектр клиническихпроявлений чрезвычайно разнообразен и зависит от локализации тромбоза.По современным представлениям, основу АФС составляет своеобразнаяваскулопатия, обусловленная невоспалительным и/или тромботическимпоражением сосудов и заканчивающаяся их окклюзией. В рамках АФС описаныпатология ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек,печени, эндокринных органов, желудочно-кишечного тракта. С тромбозомсосудов плаценты склонны связывать развитие некоторых форм акушерскойпатологии (табл.1 ).
Венозный тромбоз, особенно тромбоз глубоких вен нижних конечностей, -наиболее типичное проявление АФС, в том числе в дебюте заболевания.Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, номогут нередко встречаться в печеночных, портальных, поверхностных идругих венах. Характерны повторные эмболии легочных артерий, что можетприводить к развитию легочной гипертензии. Описаны случаи развитиянадпочечниковой недостаточности вследствие тромбоза центральной венынадпочечников. Артериальные тромбозы в целом встречаются примерно в 2раза реже венозных. Они проявляются ишемией и инфарктами мозга,коронарных артерий, нарушениями периферического кровообращения. Тромбозвнутримозговых артерий - самая частая локализация артериальноготромбоза при АФС. К редким проявлениям относится тромбоз крупныхартерий, а также восходящего отдела аорты (с развитием синдрома дугиаорты) и брюшной аорты. Особенностью АФС является высокий рискрецидивирования тромбозов. При этом у больных с первым тромбозом вартериальном русле повторные эпизоды также развиваются в артериях. Еслиже первым тромбозом был венозный, то повторные тромбозы, как правило,отмечаются в венозном русле.
Поражение нервной системы относится к наиболее тяжелым (потенциальносмертельным) проявлениям АФС и включает транзиторные ишемические атаки,ишемический инсульт, острую ишемическую энцефалопатию, эписиндром,мигрень, хорею, поперечный миелит, нейросенсорную тугоухость и другиеневрологические и психиатрические симптомы. Ведущей причиной пораженияЦНС является ишемия мозга вследствие тромбоза мозговых артерий, однаковыделяют ряд неврологических и нейропсихических проявлений,обусловленных другими механизмами. Транзиторные ишемические атаки (ТИА)сопровождаются потерей зрения, парестезиями, двигательной слабостью,головокружением, транзиторной общей амнезией и нередко за много недельи даже месяцев предшествуют инсульту. Рецидивирование ТИА ведет кмультиинфарктной деменции, которая проявляется когнитивныминарушениями, снижением способности к концентрации внимания и памяти идругими неспецифичными для АФС симптомами. Поэтому ее нередко труднодифференцировать от сенильной деменции, метаболического (илитоксического) поражения мозга и болезни Альцгеймера. Иногда ишемиямозга связана с тромбоэмболией, источниками которой служат клапаны иполости сердца или внутренняя сонная артерия. В целом частотаишемического инсульта выше у больных с поражением клапанов сердца(особенно левых отделов).
Головные боли традиционно рассматриваются как одно из наиболеечастых клинических проявлений АФС. Характер головных болей варьирует отклассических интермиттирующих мигренозных до постоянных, невыносимыхболей. Имеется ряд других симптомов (синдром Гийена–Барре,идиопатическая внутричерепная гипертензия, поперечный миелит,паркинсонический гипертонус), развитие которых также ассоциируется ссинтезом аФЛ. У больных с АФС нередко наблюдаются вено-окклюзивныезаболевания глаз. Одной из форм такой патологии является преходящаяпотеря зрения (amaurosis fugax). Другое проявление - нейропатиязрительного нерва относится к числу самых частых причин слепоты приАФС.
Поражение сердца представлено широким спектром проявлений,включающих инфаркт миокарда, поражение клапанного аппарата сердца,хроническую ишемическую кардиомиопатию, внутрисердечный тромбоз,артериальную и легочную гипертензию. Как у взрослых, так и у детейтромбоз коронарных артерий является одним из основных локализацийартериальной окклюзии при гиперпродукции аФЛ. Инфаркт миокардаразвивается приблизительно у 5% аФЛ-положительных больных, при этом он,как правило, встречается у мужчин моложе 50 лет. Самым частымкардиологическим признаком АФС является поражение клапанов сердца. Оноварьирует от минимальных нарушений, выявляемых только приэхокардиографии (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов),до порока сердца (стеноз или недостаточность митрального, режеаортального и трикуспидального клапанов). Несмотря на большоераспространение, клинически значимая патология, ведущая к сердечнойнедостаточности и требующая оперативного лечения, наблюдается редко (у5% больных). Однако в некоторых случаях может быстро развиваться оченьтяжелое поражение клапанов с вегетациями, обусловленнымитромботическими наслоениями, неотличимое от инфекционного эндокардита.Выявление вегетаций на клапанах, особенно если они сочетаются сгеморрагиями в подногтевое ложе и «барабанными пальцами», создаетсложные диагностические проблемы и необходимость проведениядифференциального диагноза с . В рамках АФСописано развитие сердечных тромбов, имитирующих миксому.
Почечная патология весьма разнообразна. У большинства пациентовнаблюдается только бессимптомная умеренная протеинурия (менее 2 г всут), без нарушения функции почек, но может развиваться острая почечнаянедостаточность с выраженной протеинурией (вплоть до нефротическогосиндрома), активным мочевым осадком и артериальной гипертонией.Поражение почек связано главным образом с внутриклубочковыммикротромбозом и определяется как «почечная тромботическаямикроангиопатия».
Больные с АФС имеют яркое и специфичное поражение кожи, в первуюочередь сетчатое ливедо (встречающееся более чем у 20% больных),посттромбофлебитические язвы, гангрену пальцев рук и ног, множественныегеморрагии в ногтевое ложе и другие проявления, обусловленные тромбозомсосудов.
При АФС встречаются поражение печени (синдром Бадда–Киари, узловаярегенераторная гиперплазия, портальная гипертензия),желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечные кровотечения, инфарктселезенки, тромбоз мезентериальных сосудов), опорно-двигательногоаппарата (асептические некрозы костей).
К числу характерных проявлений АФС относится акушерская патология,частота которой может достигать 80%. Потеря плода может наступить влюбые сроки беременности, но несколько чаще отмечается во II и IIIтриместре. Кроме того, синтез аФЛ ассоциируется и с другимипроявлениями, в том числе с поздним гестозом, преэклампсией иэклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременнымиродами. Описано развитие тромботических осложнений у новорожденных отматерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарнойпередачи антител.
Для АФС типична тромбоцитопения. Обычно количество тромбоцитовколеблется от 70 до 100 х109/л и не требует специального лечения.Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило,связано с сопутствующим дефектом специфических факторов свертываниякрови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередконаблюдается Кумбс-положительная гемолитическая анемия (10%), режевстречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитическойанемии).
Полиорганность симптоматики и необходимость проведения специальныхподтверждающих лабораторных тестов обусловливают в ряде случаевтрудности в постановке диагноза АФС. В связи с этим в 1999 г. былипредложены предварительные классификационные критерии, в соответствии скоторыми диагноз АФС считается достоверным при сочетании, по крайнеймере, одного клинического и одного лабораторного признака.
Клинические критерии:
– один и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед беременности;
– один и более эпизодов преждевременных родов морфологическинормального плода до 34 нед беременности из-за выраженной преэклампсии,или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности;
– три и более последовательных случаев спонтанных абортовдо 10 нед беременности (при исключении анатомических дефектов матки,гормональных нарушений, материнских и отцовских хромосомных нарушений).
Лабораторные критерии:
Дифференциальная диагностика АФС проводится с широким кругомзаболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями. Следует помнить,что при АФС наблюдается очень большое количество клиническихпроявлений, которые могут имитировать различные заболевания:инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит,нефрит и др. АФС в ряде случаев сочетается с системными васкулитами.Полагают, что АФС должен быть заподозрен при развитии тромботическихнарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычнойлокализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого исреднего возраста при отсутствии факторов риска возникновения этихпатологических состояний. Его следует исключать при необъяснимомтромбозе у новорожденных, в случаях некроза кожи на фоне лечениянепрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным активированнымчастичным тромбопластиновым временем при скрининговом исследовании.
АФС вначале был описан как вариант системной красной волчанки (СКВ).Однако очень скоро было установлено, что АФС может развиваться и придругих аутоиммунных ревматических и неревматических заболеваниях(вторичный АФС). Более того, оказалось, что связь между гиперпродукциейаФЛ и тромботическими нарушениями имеет более универсальный характер иможет наблюдаться в отсутствие достоверных клинических и серологическихпризнаков других заболеваний. Это послужило основанием для введениятермина «первичный АФС» (ПАФС). Полагают, что примерно половина больныхАФС страдают первичной формой заболевания. Однако является ли ПАФСсамостоятельной нозологической формой до конца не ясно. Обращает насебя внимание высокая частота развития ПАФС среди мужчин (соотношениемужчин к женщинам составляет 2:1), что отличает ПАФС от другихаутоиммунных ревматических заболеваний. Отдельные клиническиепроявления или их сочетания встречаются у больных с ПАФС с неодинаковойчастотой, что, вероятно, связано с гетерогенностью самого синдрома. Внастоящий момент условно выделяют три группы больных ПАФС:
Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений принем непредсказуемы и в большинстве случаев не коррелируют с изменениемуровня аФЛ и активностью заболевания (при вторичном АФС). У некоторыхбольных АФС может проявляться острой, рецидивирующей коагулопатией,часто в сочетании с васкулопатией, затрагивающей многие жизненно важныеорганы и системы. Это послужило основанием для выделения такназываемого «катастрофического АФС» (КАФС). Для определения данногосостояния предлагались названия «острая диссеминированнаякоагулопатия–васкулопатия» или «разрушительная невоспалительнаяваскулопатия», что также подчеркивает острый, фульминантный характерэтого варианта АФС. Основным провоцирующим фактором КАФС являетсяинфекция. Реже его развитие связано с отменой антикоагулянтов илиприемом некоторых лекарственных препаратов. КАФС встречается примерно у1% больных АФС, но несмотря на проводимую терапию в 50% случаевзаканчивается летальным исходом.
Профилактика и лечение АФС представляют сложную проблему. Этообусловлено неоднородностью патогенетических механизмов, полиморфизмомклинических проявлений, а также отсутствием достоверных клинических илабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивированиетромботических нарушений. Не существует общепринятых международныхстандартов лечения, а предлагаемые рекомендации основаны главнымобразом на результатах открытых испытаний лекарственных препаратов илиретроспективного анализа исходов заболевания.
Лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами при АФС,как правило, неэффективно, за исключением ситуаций, когдацелесообразность их назначения продиктована активностью основногозаболевания (например, СКВ).
Ведение больных с АФС (как и с другими тромбофилиями) основываетсяна назначении антикоагулянтов непрямого действия (варфарин,аценокумарол) и антиагрегантов (в первую очередь низких дозацетилсалициловой кислоты – АСК). Это связано прежде всего с тем, чтодля АФС характерен высокий риск повторных тромбозов, значительнопревосходящий таковой при идиопатических венозных тромбозах. Полагают,что большинство больных АФС с тромбозами нуждаются в профилактическойантиагрегантной и/или антикоагулянтной терапии в течение длительноговремени, а иногда и пожизненно. Кроме того, риск первичных и повторныхтромбозов при АФС необходимо снижать путем влияния на такиекорригируемые факторы риска, как гиперлипидемия (статины: симвастин -симвастол, симло; ловастатин - ровакор, кардиостатин; правастатин -липостат; аторвастатин - авас, липримар; фибраты: безафибрат -холестенорм; фенофибрат - нофибал, грофибрат; ципрофибрат - липанор),артериальная гипертензия (ингибиторы АПФ - капотен, синоприл, диротон,моэкс; b-блокаторы - атенолол, конкор, эгилок, беталок ЗОК, дилатренд;антагонисты кальция - амловас, норваск, нормодипин, лацидипин),гипергомоцистеинемия, малоподвижный образ жизни, курение, приеморальных контрацептивов и др.
У больных с высоким уровнем аФЛ в сыворотке, но без клиническихпризнаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологиив анамнезе) следует ограничиться назначением небольших доз АСК (50–100мг/сут). Наиболее предпочтительны препараты аспирин кардио, тромбо АСС,обладающие рядом преимуществ (удобная дозировка и наличие оболочки,устойчивой к действию желудочного сока). Такая форма позволяетобеспечивать не только надежный антиагрегантный эффект, но и уменьшитьнеблагоприятное действие на желудок.
Больные с клиническими признаками АФС (в первую очередь стромбозами) нуждаются в более агрессивной антикоагулянтной терапии.Лечение антагонистами витамина К (варфарин, фенилин, аценокумарол)несомненно более эффективный, но менее безопасный (по сравнению с АСК)метод профилактики венозных и артериальных тромбозов. Применениеантагонистов витамина К требует тщательного клинического илабораторного контроля. Во-первых, это связано с увеличением рискакровоточивости, а риск развития данного осложнения из-за его тяжестипревосходит пользу от профилактики тромбоза. Во-вторых, у части больныхрецидивирование тромбоза отмечается после прекращения терапииантикоагулянтами (особенно в течение первых 6 мес после отмены).В-третьих, у больных АФС могут наблюдаться выраженные спонтанныеколебания международного нормализованного отношения (МНО), чтозначительно затрудняет использование этого показателя для мониторингалечения варфарином. Однако все вышеперечисленное не должно являтьсяпрепятствием для проведения активной антикоагулянтной терапии у техбольных, которым она жизненно необходима (табл. 2 ).
Схема лечения варфарином заключается в назначении насыщающей дозы (5–10мг препарата в день) в течение первых двух дней, а затем в подбореоптимальной дозировки, обеспечивающей поддержание целевого МНО. Всюдозу целесообразно принимать в утренние часы, до определения МНО. У лицпожилого возраста для достижения того же уровня антикоагуляции следуетиспользовать более низкие дозы варфарина, чем у молодых. Необходимоиметь в виду, что варфарин взаимодействует с рядом лекарственныхпрепаратов, которые при сочетанном назначении как снижают (барбитураты,эстрогены, антациды, противогрибковые и противотуберкулезныепрепараты), так и усиливают его антикоагулянтное действие (нестероидныепротивовоспалительные средства, антибиотики, пропранолол, ранитидин идр.). Следует дать определенные рекомендации по поводу диеты, так какбогатая витамином К пища (печень, зеленый чай, листовые овощи -брокколи, шпинат, брюссельская и кочанная капуста, репа, салат-латук)способствует развитию резистентности к варфарину. Во время терапииварфарином исключается алкоголь.
При недостаточной эффективности монотерапии варфарином возможнопроведение комбинированной терапии непрямыми антикоагулянтами и низкимидозами АСК (и/или дипиридамолом). Такое лечение наиболее оправдано улиц молодого возраста без факторов риска кровотечений.
В случае избыточной антикоагуляции (МНО>4) при отсутствиикровотечения рекомендуется временно отменить варфарин до возвращенияМНО к целевому уровню. В случае гипокоагуляции, сопровождающейсякровотечениями, недостаточно назначения только витамина К (вследствиеотсроченного начала действия - через 12–24 ч после введения);рекомендуется свежезамороженная плазма или (что предпочтительнее)концентрат протромбинового комплекса.
Аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин - плаквенил, хлорохин -делагил) могут обеспечивать довольно эффективную профилактику тромбозов(по крайней мере, при вторичном АФС на фоне СКВ). Наряду спротивовоспалительным действием, гидроксихлорохин обладает определеннымантитромботическим (подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов,уменьшает размер тромба) и гиполипидемическим эффектами.
Центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФСзанимают прямые антикоагулянты - гепарин и особенно препаратынизкомолекулярного гепарина (фраксипарин, клексан). Тактика ихприменения не отличается от общепринятой.
При КАФС используется весь арсенал методов интенсивной ипротивовоспалительной терапии, применяемой при критических состояниях упациентов с ревматическими заболеваниями. Эффективность лечения вопределенной степени зависит от возможности устранить факторы,провоцирующие его развитие (инфекция, активность основногозаболевания). Назначение высоких доз глюкокортикоидов при КАФСнаправлено не на лечение тромботических нарушений, но определяетсянеобходимостью терапии синдрома системного воспалительного ответа(распространенный некроз, дистресс-синдром взрослых, надпочечниковаянедостаточность и др.). Обычно проводится пульс-терапия по стандартнойсхеме (1000 мг метилпреднизолона внутривенно в день в течение 3–5 дней)с последующим назначением глюкокортикоидов (преднизолон,метилпреднизолон) перорально (1–2 мг/кг/сут). Внутривенныйиммуноглобулин вводят в дозе 0,4 г/кг в течение 4–5 дней (особенноэффективен он при тромбоцитопении).
КАФС является единственным абсолютным показанием для проведениясеансов плазмафереза, которые следует сочетать с максимальнойинтенсивной антикоагулянтной терапией, использованием свежезамороженнойплазмы и проведением пульс-терапии глюкокортикоидами и цитостатиками.Циклофосфамид (цитоксан, эндоксан) (0,5–1 г/сут) показан при развитииКАФС на фоне обострения СКВ и для предотвращения «синдрома рикошета»после проведения сеансов плазмафереза. Оправдано использованиепростациклина (5 нг/кг/мин в течение 7 дней), однако ввиду возможностиразвития «рикошетных» тромбозов лечение должно проводиться состорожностью.
Назначение глюкокортикоидов женщинам с акушерской патологией внастоящее время не показано, в связи с отсутствием данных опреимуществах такого вида терапии и из-за большой частоты побочныхэффектов у матери (синдром Кушинга, диабет, артериальная гипертензия) иплода. Применение глюкокортикоидов оправдано только при вторичном АФСна фоне СКВ, поскольку направлено на лечение основного заболевания.Использование непрямых антикоагулянтов при беременности в принципепротивопоказано ввиду их тератогенного действия.
Стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малыедозы АСК, которые рекомендуется принимать до, в течение беременности ипосле рождения ребенка (по крайней мере, в течение 6 мес). Во времябеременности малые дозы АСК желательно комбинировать с препаратаминизкомолекулярного гепарина. При родоразрешении с помощью кесаревасечения введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2–3 дня ивозобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на приемнепрямых антикоагулянтов. Длительная терапия гепарином у беременныхженщин может приводить к развитию остеопороза, поэтому для уменьшенияпотери костной массы необходимо рекомендовать прием карбоната кальция(1500 мг) в сочетании с витамином D. Следует иметь в виду, что лечениенизкомолекулярным гепарином реже вызывает остеопороз. Одним изограничений к применению низкомолекулярных гепаринов является опасностьразвития эпидуральной гематомы, поэтому, если существует вероятностьпреждевременного родоразрешения, лечение низкомолекулярными гепаринамипрекращается не позднее 36 нед беременности. Применение внутривенногоиммуноглобулина (0,4 г/кг в течение 5 дней каждый месяц) не имеетпреимуществ перед стандартным лечением АСК и гепарином, и показанотолько при неэффективности стандартной терапии.
Умеренная тромбоцитопения у больных АФС не требует специальноголечения. При вторичном АФС тромбоцитопения хорошо контролируетсяглюкокортикоидами, аминохинолиновыми препаратами и в некоторых случаях- низкими дозами АСК. Тактика лечения резистентной тромбоцитопении,создающей угрозу кровотечений, включает применение глюкокортикоидов ввысоких дозах и внутривенного иммуноглобулина. В случае неэффективностивысоких доз глюкокортикоидов методом выбора является спленэктомия.
В последние годы интенсивно разрабатываются новые антитромботическиеагенты, к которым относят гепариноиды (гепароид лечива, эмеран,сулодексид - вессел дуэ), ингибиторы тромбоцитарных рецепторов(тиклопидин, тагрен, тиклопидин-ратиофарм, клопидогрель, плавикс) идругие препараты. Предварительные клинические данные свидетельствуют онесомненной перспективности этих лекарственных средств.
Все больные АФС должны находиться под длительным диспансернымнаблюдением, первоочередной задачей которого является оценка рискарецидивирования тромбозов и их профилактика. Необходим контрольактивности основного заболевания (при вторичном АФС), своевременноевыявление и лечение сопутствующей патологии, в том числе инфекционныхосложнений, а также воздействие на корригируемые факторы рискатромбозов. Установлено, что прогностически неблагоприятными факторами вотношении летальности при АФС являются артериальные тромбозы, высокаячастота тромботических осложнений и тромбоцитопения, а из лабораторныхмаркеров - наличие волчаночного антикоагулянта. Течение АФС, тяжесть ираспространенность тромботических осложнений непредсказуемы;универсальные схемы терапии, к сожалению, отсутствуют. Вышеупомянутыефакты, а также полиорганность симптоматики требуют объединения врачейразличных специальностей для решения проблем, связанных с ведениемданной категории больных.
Н. Г. Клюквина
, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Всего лишь сорок лет назад врачи даже не подозревали о существовании антифосфолипидного синдрома. Открытие принадлежит врачу Грэму Хьюзу, который практиковал в Лондоне. Он подробно описал его симптомы и причины возникновения, поэтому иногда АФС еще называют синдромом Хьюза.
При развитии антифосфолипидного синдрома в крови появляются антифосфолипидные антитела (АФЛА), способствующие усиленному образованию тромбов в просветах сосудов. Они могут стать причиной осложнения беременности и даже вызвать ее прерывание. Чаще всего АФС диагностируют у женщин в возрасте 20-40 лет.
В крови человека на фоне антифосфолипидного синдрома начинают циркулировать антитела, которые разрушают фосфолипиды, находящиеся в мембранах клеток тканей организма. Фосфолипиды присутствуют в тромбоцитах, в нервных клетках, в клетках эндотелия.
Фосфолипиды могут быть нейтральными и отрицательно заряженными. В последнем случае их называют анионными. Именно эти два вида фосфолипидов встречаются в крови чаще остальных.
Так как фосфолипиды могут быть разными, то и антитела к ним вырабатываются разные. Они способны вступать в реакцию как с нейтральными, так и с анионными фосфолипидами.
Определяют антифосфолипидный синдром по иммуноглобулинам, которые появляются в крови при развитии заболевания.
Среди них различают:
Волчаночные иммуноглобулины lgG, lgM. Впервые эти антитела были выявлены у пациентов с системой красной волчанкой. При этом удалось обнаружить у них повышенную склонность к тромбозам.
Антитела к кардиолипиновому антигену. Этот компонент теста позволяет обнаружить у человека сифилис. При этом в его крови будут циркулировать антитела класса A, G, M.
Антитела, которые представлены сочетанием кардиолипина, фосфатадилхолина и . Они способны давать положительный результат при проведении реакции Вассермана (диагностика сифилиса), но этот результат бывает ложным.
Суммарные иммуноглобулины классов A, G, M (бета-2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антитела к фосфолипидам). Так как бета-2-гликопротеин-1 являются фосфолипидами-антикоагулянтами, то появление к крови антител, направленных на их уничтожение, приводит к усиленному формированию тромбов.
Обнаружение антител к фосфолипидам позволяет диагностировать антифосфолипидный синдром, выявление которого сопряжено с рядом трудностей.
Антифосфолипидный синдром дает ряд патологических симптомов, которые наталкивают на мысль о данном нарушении. Однако, чтобы выставить верный диагноз, потребуется провести лабораторные исследования. Причем их будет немалое количество. Сюда входит сдача крови на общий и биохимический анализ, а также проведение серологических тестов, дающих возможность обнаружить антитела к фосфолипидам.
Применение одного метода исследования недостаточно. Часто пациентам назначают анализ на реакцию Вассермана, который способен давать положительный результат не только при антифосфолипидном синдроме, но и при иных заболеваниях. Это приводит к постановке неверного диагноза.
Чтобы минимизировать вероятность врачебно-диагностической ошибки, следует назначать пациенту с симптомами АФС комплексное обследование, которое должно включать в себя:
Обнаружение волчаночных антител – это анализ, который при подозрении на АФС выполняют в первую очередь.
Обнаружение антител к кардиолипиновому антигену (реакция Вассермана). При АФС анализ будет положительным.
Тест на бета-2-гликопротеин-1-кофакторозависимые антитела к фосфолипидам. Показатели этих антител будут превышать допустимые границы нормы.
Если антитела в крови появились ранее, чем за 12 недель до манифестации первых симптомов АФС, то их нельзя считать достоверными. Также на их основании не подтверждают диагноз АФС, если анализы стали положительными лишь спустя 5 дней от дебюта болезни. Итак, чтобы подтвердить диагноз «антифосфолипидный синдром», требуется наличие симптомов нарушения и положительный тест на антитела (положительную реакцию должно дать хотя бы одно исследование).
Дополнительные методы диагностики, которые может назначить врач:
Анализ ложноположительной реакции Вассермана.
Проведение пробы Кумбаса.
Обнаружение в крови ревматоидного фактора и антинуклеарного фактора.
Определение криоглобулинов и титра антител к ДНК.
Иногда врачи, при подозрении на АФС, ограничиваются забором крови на обнаружение волчаночного антикоагулянта, но в 50% случаев это приводит к тому, что нарушение остается неустановленным. Поэтому при наличии симптомов патологии, следует проводить максимально полное исследование. Это позволит вовремя обнаружить АФС и начать терапию. Кстати, современные медицинские лаборатории имеют тесты, которые дают возможность провести именно комплексную диагностику, так как они оснащены всеми необходимыми реагентами. Между прочим, в некоторых таких системах в качестве вспомогательных компонентов используется змеиный яд.
Антифосфолипидный синдром чаще всего манифестируется на фоне таких патологий, как:
Системная склеродермия, ревматоидный артрит, синдром Шегрена.
Раковые опухоли в организме.
Лимфопролиферативные заболевания.
Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, которая может быть спровоцирована системой красной волчанкой, склеродермией или . Наличие пурпуры в разы повышает риск развития антифосфолипидного синдрома.
Слабоумие, которое постоянно прогрессирует.
Нарушения психики.
Также АФС может проявляться следующими неврологическими симптомами:
Фосфолипиды - универсальный компонент клеточных мембран клеток крови, сосудов и нервной ткани. Фосфолипиды клеточных мембран играют важную роль в инициации процессов свёртывания крови.
Может. Основным (но не единственным) известным фактором риска в этом случае являются . Во время беременности иммунитет претерпевает изменения, и дремлющие инфекции могут обостриться. Образование антифосфолипидных антител является частью патогенеза инфекционного процесса при беременности. Антитела, вырабатывающиеся на фоне инфекции, приводят к развитию осложнений беременности и требует адекватной терапии. При антифосфолипидном синдроме, протекающем на фоне микоплазменной и смешанной инфекции, развиваются наиболее тяжелые, нередко необратимые, осложнения беременности.
Терапия беременных с АФС: аспирин в малых дозах (как правило, одна таблетка Тромбо-Асса в день), инъекции гепарина (иногда фраксипарина), внутривенные инфузии раствора иммуноглобулина человеческого нормального (IVIg). Аспирин обычно начинают принимать уже в цикле планирования.
Очень положительный, поскольку прямые антикоагулянты (гепарин и производные) не дадут свернуться крови ни при каких обстоятельствах.
Терапию антикоагулянтами и антиагрегантами в обязательном порядке необходимо продолжать и после родов из-за того, что тромбофилический потенциал максимально нарастает к концу беременности, а значит, после успешного родоразрешения возможны массивные тромбоэмболии легочной артерии.
При диагностике АФС определяются антитела класса IgG, IgA и IgМ, так называемые β-2-ГП I-зависимые антикардиолипиновые антитела, которые выявляют методом ИФА. В качестве антигена выступает кардиолипин в комплексе с β-2-ГП I.
При АФС наиболее часто встречаются антитела к кардиолипину класса IgG и IgA, чем класса IgМ. Эти антитела нарушают образование протромбинактивирующего комплекса, который состоит из фактора X, фактора V, фосфолипидов из тромбоцитов и кальция. Для взаимодействия антифосфолипидных антител и фосфолипидов необходим сывороточный кофактор, в качестве которого выступает β-2-гликопротеин I (β-2-ГП I). В настоящее время предполагается, что антитела к β-2-ГП I играют основную роль в патологии коагуляции у больных АФС, в то время как антифосфолипидные антитела сами по себе не участвуют в патогенезе тромбозов у этих пациентов.
β-2-ГП I-зависимые антикардиолипиновые антитела наряду с волчаночным антикоагулянтом являются основным серологическим маркером АФС и составляют лабораторные критерии этого заболевания. Титры этих антител обычно максимальны непосредственно перед развитием тромбоза и несколько снижаются сразу после его возникновения, что свидетельствует об их потреблении в процессе коагуляции. Увеличения титра β-2-ГП I-зависимых антикардиолипиновых антител при развитии клинической картины тромбоза служит основой для постановки диагноза АФС.
Антитела к кардиолипину в низких и средних титрах отмечаются у 30-40% пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что позволяет использовать их в качестве одного из серологических маркеров этого заболевания. Их выявление не коррелирует с возрастом, длительностью заболевания или особыми чертами его течения, включая наличие полиартрита, серозита или васкулита. В то же время наличие высоких титров антикардиолипиновых антител указывает на риск развития вторичного АФС на фоне СКВ. СКВ не является единственным ревматологическим заболеванием, сопровождающимся антифосфолипидными антителами. Сравнительно часто антитела к кардиолипину присутствуют у больных с васкулитами и васкулитоподобными состояниями, например при синдроме Бехчета и болезни Крона.
В то же время антикардиолипиновые антитела являются одними из наиболее распространенных аутоантител, присутствующих у клинически здоровых лиц. Значимые концентрации антикардиолипиновых антител появляются на фоне широкого спектра инфекционных заболеваний. Среди наиболее частых индукторов антикардиолипиновых антител описаны инфекции, вызванные вирусом гепатита С, ВИЧ, вирусом Эпштейна-Барр, парвовирусом В19, стрептококками, Н. pylori, а также сальмонеллез, инфекции мочевыводящих путей. Обычно при инфекциях появляются низкие титры антикардиолипиновых антител класса IgМ, котoрые плавно снижаются после выздоровления. Это требует повторных определений антикардиолипиновых антител с перерывом в 1,5 месяца, что соответствует времени обновления пула иммуноглобулинов сыворотки. Онкологические заболевания, хронические интоксикации, в том числе алкоголизм, индуцируют антифосфолипидные антитела, что обуславливает сложность интерпретации этого показателя.
Антитела к кардиолипину могут быть выявлены при следующих заболеваниях: тромбоцитопениях, гемолитической анемии, аутоиммунных заболеваниях, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, ревматизме, узелковом периартериите, инфаркте миокарда, инсульте, нестабильной стенокардии, инфекциях (туберкулез, лепра, стафилококковая, стрептококковая инфекции, корь, мононуклеоз, краснуха, СПИД), артериальной гипертензии, облитерирующем эндартериите, системном атеросклерозе, угрозе развития тромботических осложнений, акушерской патологии с развитием АФС.
Относительный риск развития инсультов, выкидышей или тромбозов глубоких вен у больных, имеющих в крови антитела к кардиолипину, в 2–4 раза выше, чем у пациентов, у которых они отсутствуют. При беременности из-за тромбоэмболических повреждений трофобласта и плаценты в 95% случаев без лечения наблюдается гибель плода, выкидыш, отслойка плаценты, гипотрофия и гипоксия плода.
Антикардиолипиновые антитела могут быть обнаружены как в сыворотке, так и в плазме крови. Инактивация комплемента нагреванием может приводить к ложноположительным результатам, а повторное замораживание приводит к снижению титров аутоантител.
Норма: IgG – менее 19 МЕ/мл; IgА – менее 15 МЕ/мл; IgМ – менее 10 МЕ/мл.
Нарастание уровня характеризует риск возникновения тромбозов.
Антифосфолипидный является аутоиммунной патологией. В ее основе лежит формирование антител к фосфолипидам, которые являются главными компонентами мембран клеток. Такое заболевание проявляется проблемами с сосудами, сердцем, другими органами, а также с беременностью.
В статье рассмотрим причины возникновения, симптомы, методы диагностики антифосфолипидного синдрома. по лечению АФС прошли общественную экспертизу и были утверждены в декабре 2013 года. В рекомендациях также дается подробное описание, что представляет собой антифосфолипидный синдром. Информация, предоставляемая в этом документе, является практическим руководством для медперсонала, работающего с пациентами, у которых диагностирован АФС.
АФС можно назвать симптомокомплексом, включающим рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы, а также акушерскую патологию. Различают два вида заболевания:
Первичный диагностируется тогда, когда у пациента на протяжении 5 лет не проявляются другие заболевания, кроме АФС.
Вторичный представляет собой патологию, развившуюся на фоне другой патологии (красной волчанки, склеродермии, ревматоидного артрита и других).
В первом варианте у пациента отсутствуют эритема на лице, кожные высыпания, стоматит, воспаление брюшины, синдром Рейно, а в анализе крови нет антинуклеарного фактора, антител к нативной ДНК и антител к Sm-антигену.
Диагноз антифосфолипидный синдром выставляют в тех случаях, когда у людей существует хотя бы по одному клиническому и лабораторному критерию его проявления. Если существуют только клинические критерии, а лабораторные показатели отсутствует, то диагноз данного заболевания не выставляется. Также не ставят диагноз АФС при наличии только лабораторных критериев. Диагноз АФС исключают в том случае, если у человека больше пяти лет подряд в крови выявляют антифосфолипидные антитела, но при этом не наблюдаются клинические симптомы.
Диагностика антифосфолипидного синдрома имеет свои нюансы.
Учитывая то, что для определения лабораторных показателей АФС требуется минимум два раза исследовать в крови концентрацию антифосфолипидных антител, выставить точный диагноз в рамках однократного обследования невозможно. Только тогда, когда будут два раза сданы соответствующие тесты, можно оценивать лабораторные критерии.
Положительным результат теста будет считаться лишь в том случае, если количество антител к фосфолипидам при анализе крови на антифосфолипидный синдром окажется повышенным два раза подряд. В том случае если всего раз антифосфолипидные антитела наблюдались в повышенном количестве, а при повторном исследовании были в норме, это считается отрицательным критерием и не служит признаком данного заболевания. Диагностику антифосфолипидного синдрома должен проводить высококвалифицированный специалист.
Дело в том, что временное увеличение антифосфолипидных антител в крови может встречаться очень часто. Фактически оно фиксируется после каждого инфекционного заболевания, даже на фоне банальных отоларингологических недугов. Подобное временное увеличение уровня антител не требует лечения и самостоятельно проходит в течение всего нескольких недель.
Когда диагноз данного синдрома будет подтвержден или опровергнут, не следует сразу же считать его окончательным, так как их уровень способен колебаться в зависимости от самых разных причин, например таких, как недавно перенесенная простуда или стресс.
Антифосфолипидный синдром по МКБ 10 имеет код D 68.6. Десятый пересмотр был проведен в 1989 году в Женеве. Его нововведением стало использование в кодах болезней и цифр, и букв. До этого антифосфолипидный синдром по МКБ 9 имел код 289.81 в классе «Болезни крови и кроветворных органов». АФС нередко можно перепутать с другими патологиями. Таким образом, недуг нужно уметь отличить от следующих заболеваний, имеющих сходную с ним клиническую симптоматику:
В рамках диагностики такого заболевания, как антифосфолипидный синдром, необходимо сдать кровь из вены. Делается это натощак в утренние часы. При этом человек не должен быть простывшим.
В том случае если пациент плохо себя чувствует, сдавать анализ на антифосфолипидный синдром нельзя. Требуется дождаться полной нормализации состояния, и только после этого сделать необходимые пробы.
Непосредственно перед сдачей таких анализов нет необходимости в соблюдении какой-то специальной диеты, но очень важно ограничить алкоголь, курение и употребление вредной пищи. Анализы можно сдать абсолютно в любой день менструации, если дело касается женщины. Итак, в рамках диагностики антифосфолипидного синдрома необходимо выполнить следующие исследования:
Указанные анализы вполне достаточны для постановки либо для опровержения соответствующего диагноза. По рекомендации врача можно сдать и другие дополнительные анализы на показатели, которые характеризуют состояние системы кровяного свертывания. К примеру, дополнительно можно сдать Д-димер, тромбоэластограмму и так далее. Однако подобные дополнительные тесты не позволят уточнить диагноз, зато на их основании удастся наиболее точно оценить риск тромбозов и систему свертывания в целом.
У женщин АФС может спровоцировать выкидыш (если срок небольшой) или преждевременные роды.
Недуг может приводить к задержке развития или внутриутробной гибели плода. Прерывание беременности происходит чаще всего во 2-м и 3-м триместрах. Если терапия отсутствует, то такой печальный исход будет у 90-95 % пациенток. При своевременном правильном лечении неблагоприятное развитие беременности вероятно в 30 % случаев.
Варианты патологии беременности:
При антифосфолипидном синдроме беременность может протекать нормально.
Клинические проявления могут отсутствовать. В таких случаях заболевание обнаруживается лишь при выполнении лабораторных исследований. Назначается в качестве лечения ацетилсалициловая кислота до 100 мг в сутки, однако пользу такой терапии окончательно не установили.
Бессимптомный антифосфолипидный синдром лечат «Гидроксихлорохином». Особенно часто его назначают при сопутствующих болезнях соединительной ткани, например системной красной волчанке. При возникновении риска тромбоза назначается «Гепарин» в профилактической дозе.
В настоящее время, к сожалению, лечение антифосфолипидного синдрома является весьма сложной задачей, так как сегодня еще отсутствуют точные и достоверные данные о механизме и причине развития этой патологии.
Терапия в настоящее время направляется на устранение и профилактику тромбозов. Таким образом, лечение по сути своей является симптоматическим и не позволяет достигать абсолютного излечения от этого заболевания. Это значит, что такую терапию проводят пожизненно, так как она дает возможность минимизировать риски тромбозов, но одновременно не устраняет заболевание. То есть получается, что по состоянию медицины и знаниям науки на сегодняшний день больные должны пожизненно устранять симптомы АФС. В терапии этого заболевания выделяется два основных направления, коими являются купирование уже резвившегося тромбоза, а также проведение профилактики повторных эпизодов тромбообразования.
На фоне катастрофического антифосфолипидного синдрома для пациентов проводят срочное лечение, которое осуществляется в условиях реанимации. Для этого используют все доступные методики противовоспалительной и интенсивной терапии, например:
Некоторые исследования доказали эффективность «Фибринолизина» наряду с «Урокиназой», «Альтеплазой» и «Антистреплазой» в рамках купирования катастрофической формы синдрома. Но надо сказать, что данные препараты не назначаются постоянно, так как их применение связано с высокими рисками кровотечения.
В рамках людям, страдающим данным синдромом, необходимо пожизненно применять лекарственные средства, которые уменьшают свертываемость крови. Непосредственно выбор препаратов определяют особенности клинического течения этого заболевания. На сегодняшний день врачами рекомендуется придерживаться следующей тактики во время профилактики тромбозов у пациентов, страдающих антифосфолипидным синдромом:
Дополнительно к любым вышеуказанным схемам терапии могут назначаться те или иные препараты в целях коррекции имеющихся нарушений. К примеру, на фоне умеренной тромбоцитопении применяются низкие дозировки глюкокортикоидов - «Метипред», «Дексаметазон», «Преднизолон» и так далее. При наличии клинически значимой тромбоцитопении применяются глюкокортикоиды, а также «Ритуксимаб». Может быть использован и «Иммуноглобулин».
В том случае, если проводимое лечение не позволяет повысить тромбоциты в крови, то проводится хирургическое удаление селезенки. При наличии патологий почек на фоне данного синдрома применяются препараты из категории ингибиторов, например «Каптоприл» или «Лизиноприл».
В последнее время активно осуществляются разработки новых препаратов, профилактирующих тромбозы, к которым относятся гепариноиды, а кроме того, ингибиторы рецепторов, например «Тиклопидин» наряду с «Тагреном», «Клопидогрелем» и «Плавиксом».
По предварительным сведениям сообщается, что данные препараты весьма эффективны при антифосфолипидном синдроме. Вполне вероятно их скорое введение в стандарты лечения, рекомендованные международными сообществами. На сегодняшний день эти препараты применяются в рамках лечения антифосфолипидного синдрома, но каждый врач старается назначать их согласно собственной схеме.
При наличии необходимости операционного вмешательства при данном синдроме следует как можно дольше осуществлять прием антикоагулянтов в виде «Варфарина» и «Гепарина». Отменять их нужно за минимально возможный промежуток времени перед операцией. Возобновить прием «Варфарина» необходимо после хирургического вмешательства.
Помимо этого, людям, которые страдают антифосфолипидным синдромом, в кратчайшие сроки после операции необходимо встать с постели и начать двигаться. Не лишним будет носить чулки из специального компрессионного трикотажа, что позволит провести дополнительную профилактику риска тромбозов. Вместо специального компрессионного белья подойдет простое обертывание ног эластичными бинтами.
В лечении этого заболевания используются препараты из следующих групп:
Широкого применения в настоящее время еще не получили, но являются весьма перспективными в терапии антифосфолипидного синдрома лекарства следующих категорий:
В рамках предотвращения повторного тромбообразования используют преимущественно В случаях вторичного характера антифосфолипидного синдрома лечение проводится на фоне адекватной терапии основного заболевания.
Прогноз при этом диагнозе является неоднозначным и прежде всего зависит от своевременности лечения, а также от адекватности терапевтических методик. Не менее важна дисциплинированность больного, соблюдение им всех необходимых предписаний лечащего врача.
Какие еще имеются рекомендации при антифосфолипидном синдроме? Врачи советуют не проводить лечение по собственному усмотрению или по советам «бывалых», а только под контролем врача. Помните, подбор медикаментов для каждого больного индивидуален. Препараты, которые помогли одному пациенту, могут значительно усугубить положение другого. Также врачи советуют людям с АФС регулярно проводить контроль своих лабораторных показателей. Особенно это актуально для беременных и для тех женщин, которые планируют стать мамами.
Лечение такого заболевания проводится врачом-ревматологом. Учитывая то, что большинство случаев этого заболевания связано с патологиями при беременности, в лечении также нередко принимает участие акушер-гинеколог. Так как это заболевание поражает различные органы, может потребоваться консультация соответствующих специалистов, к примеру, возможно участие таких врачей, как невролог, нефролог, офтальмолог, дерматолог, сосудистый хирург, флеболог, кардиолог.
